转自：氨基观察
作者|蔡九
mRNA企业正站在肿瘤治疗的舞台中央。
BioNTech全力押注下一代肿瘤免疫疗法（IO,Immuno-Oncology），以mRNA疫苗为基本盘，在双抗、细胞疗法等领域重兵布局，这也让资本市场对其预期发生大幅扭转。
曾几何时，老对手Moderna的市值是BioNTech的3倍；但眼下，BioNTech完成大逆转，以267亿美元的市值稳坐mRNA领域头把交椅。而Moderna因在预防性疫苗领域接连失利，最新市值仅106亿美元，双方差距持续拉大。
大力布局下一代IO疗法的并非只有BioNTech，云顶新耀的思路与其异曲同工。
8月1日，云顶新耀宣布将向I-Mab投资3090万美元（折合约2.426亿港元）。交易完成后，加上此前已持有的I-Mab股份，公司将合计持有I-Mab约16.1%的股份，成为其第一大股东。
云顶新耀此次交易的意图不难推测：构筑新一代肿瘤免疫治疗产品矩阵。而更大的看点在于，在全球产品研发、管线布局、商务拓展及中美两地资本市场协同运作下，实现“一石三鸟”的效果。
公司布局的mRNA肿瘤疫苗、自体生成CAR-T（invivoCAR-T）属于新一代IO疗法，而I-Mab的核心资产4-1BB双抗同样是新一代IO疗法，且两者具备协同效应。
在扩大新一代IO疗法布局的同时，I-Mab在美国的临床开发能力和优势，可与公司在亚洲市场的深厚布局形成高度互补与协同，推动核心自研管线产品在中美市场的研发及价值提升，为云顶新耀的AI+mRNA平台及自体生成CAR-T平台的全球化开发注入强劲动力。
显然，云顶新耀通过控股I-Mab比市场上流行的NewCo模式更具有掌控力和主动性，此举不仅拓宽了管线，更在推动自研管线出海，落地全球化战略打下了关键基础，构成其“一石三鸟”规划的重要一环。
从趋势来看，无论是BioNTech还是云顶新耀，在下一代IO疗法领域的布局都只是开始。那么，mRNA企业掀起的下一代IO疗法革命，将走向何方？
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低成本锁定高潜力管线
云顶新耀的新动作，意味着能够以较低成本锁定了下一代IO高潜力管线。而这正是其“一石三鸟”策略中的第一个精准目标。
I-Mab的核心资产是基于4-1BB平台构建的管线，包括Givastomig（Claudin18.2×4-1BB双特异性抗体）及Ragistomig（PD-L1×4-1BB双特异性抗体）。
4-1BB是下一代IO疗法的有力角逐者，具备广谱应用潜力，而其成药逻辑正通过双抗形式逐步得到验证。
例如，维立志博的PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，不依赖PD-L1高表达的疗效，在PD-L1表达水平较低的情况下，也能通过局部富集和交联激活免疫细胞。LBL-024有望成为全球范围里治疗EP-NEC的第一个上市药物。另外，在小细胞癌、胆道癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、肝癌和胃癌领域也都有研究，有潜力成为一款PD-1plus资产。正是基于此，维立志博在日前的港股IPO中，吸引了超3000亿资金打新，上市后市值超百亿港币。
I-Mab也是4-1BB领域的领跑者。其PD-L1/4-1BB双抗Ragistomig同样全球进度领先，并且已经展现出极强的竞争力。
在探索思路上，I-Mab与维立志博不同，瞄准更大的对现有IO疗法不耐受或耐药的患者。在I期单药治疗的44个实体肿瘤患者中，65%过去接受过三线或三线以上治疗，属于末线病人，仍观察到ORR为27%，DCR为69%。非头对头情况下，Ragistomig的临床效果，要好于抗体研发实力出众的Genmab开发的Acasunlimab（PD-L1x4-1BB）。
并且，Ragistomig具备继续扩大治疗窗口的能力，随着在剂量水平、给药频率上探索最优方案，未来有望带来更出色的成绩。
Givastomig更是一款受到市场期待的管线，在CLDN18.2领域展现BIC潜力。在2025ESMOGI上读出的一线胃癌Ib期研究数据显示，其联合O药+化疗具备三大显著优势。
第一，效果显著，超越现有疗法潜力。在8mg/kg与12mg/kg剂量组，ORR高达83%。而目前在该领域，O药三联疗法的ORR在47%左右，CLDN18.2单抗Z药联合化疗更是只有40%左右。
第二，覆盖群体范围更广。Z药虽然目前已经获批上市，但只局限于高表达群体。而Givastomig临床数据显示，对于CLDN18.2极低表达的患者都有突出效果。
这意味着，Givastomig有望成为CLDN18.2低表达领域的FIC/BIC，高表达领域的BIC，潜力数倍于Z药。
第三，低毒性优势。Givastomig在高剂量探索中，并未出现剂量限制性毒性（DLT），也没有4-1BB类药物常见的肝酶升高情况，常见治疗相关不良事件（TRAE）多为1/2级，且事件发生率与O药+化疗一致，没有3级恶心呕吐症状，而获批的Z药+化疗具有更高的3级及以上胃肠道毒性发生率。低毒性不仅直接增强竞争力，也为其联用打开了更广泛的空间。
因此，其战略价值也不仅仅是对云顶新耀产品线的补充。
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强势角逐下一代IO
站在全局来看，云顶新耀牵手I-Mab，获得的也不仅仅是一个管线，还有一个好处，即通过协同效应将下一代产品矩阵做大做强。
事实上，mRNA企业正成为下一代IO疗法战场的有力角逐者。BioNTech已经给出示范，如下图所示，过去几年其在推进mRNA肿瘤治疗疫苗研发的同时，大力引进双抗、细胞疗法及ADC等管线，目前已形成极为丰富的产品储备。
原因不难理解。继PD-1抑制剂掀起IO疗法热潮后，业界对下一代IO的探索从未停歇。从新一代免疫检查点抑制剂到更多不同作用机制的疗法，免疫治疗领域的创新呈爆发式增长。
而mRNA在技术层面，角逐下一代IO疗法时本身就具备显著优势。具体而言，mRNA技术有望在肿瘤疫苗、CAR-T等领域带来突破性改变。
肿瘤疫苗方面，该技术核心是利用mRNA传递肿瘤相关抗原信息，诱导机体产生特异性免疫反应，本质上是给免疫系统“指认”肿瘤细胞。通过精准传递肿瘤抗原信息，mRNA肿瘤疫苗具备高度特异性，能够实现对肿瘤的精准打击。
从实践来看，无论是BioNTech、Moderna还是云顶新耀，其mRNA肿瘤疫苗都展现出极佳潜力，2025年至2026年将迎来诸多里程碑节点。
CAR-T层面，mRNA则是自体CAR-T领域最具竞争力的技术方向。
将编码CAR蛋白的mRNA有效载荷递送至体内后，mRNA不会整合到基因组中，仅在T细胞胞质内短暂指导CAR蛋白合成（持续数天至数周）。因此，其核心优势在于安全性高、可控性好，既能规避基因组整合及永久性基因改变的风险，又能在停药后使CAR活性在数天内快速消失。
在本身已具备角逐下一代IO疗法市场实力的基础上，mRNA技术与其他疗法的联合应用逻辑更显突出。
例如，mRNA肿瘤疫苗有一个独特优势——能让免疫系统产生“记忆”。它不仅可与现有疗法联合使用以发挥增效作用，还有望降低患者肿瘤复发及转移风险，让患者有机会实现“长期无癌生存”的获益。
云顶新耀个性化肿瘤疫苗EVM16的实验结果，与Moderna、BioNTech的肿瘤疫苗所呈现的效果高度一致——后两者的肿瘤疫苗在相关研究中均显示出能显著延缓肿瘤复发的作用。
这是传统免疫疗法难以具备的特性，因此mRNA肿瘤疫苗有望成为现有疗法的有力补充。目前，EVM16联合αPD-1抗体在T细胞活化中已表现出协同效应，其实际落地效果可能超出预期。
联合应用潜力突出，也是BioNTech广泛布局的重要原因。从这一逻辑来看云顶新耀的新动作，随着4-1BB受体靶向平台及双特异性抗体管线的加入，不仅壮大了下一代IO疗法布局，且未来有可能通过管线间的联用，放大价值。
而随着云顶新耀重回肿瘤舞台中心的意图愈发明确，其在该领域的布局必然不会局限于mRNA肿瘤疫苗和4-1BB，更大的战略蓝图将持续展开。
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助力自研mRNA、自体生成CAR-T出海
公司经营犹如下棋，落子本身不是看点，下一步看三步才是本事。
实际上，云顶新耀控股I-Mab，不仅是为了发力下一代IO疗法布局，更是为了加速全球化进程，最终实现“一石三鸟”的战略效果。
目前，其个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16已于3月初完成首例患者给药，预计年内将有数据读出；通用型现货肿瘤治疗性疫苗EVM14不仅获得FDA临床批件，日前国内临床试验申请也已获受理，成为公司首个实现中美双报的mRNA肿瘤疫苗。
云顶新耀的mRNA自体生成CAR-T项目预计于下半年启动临床试验，进度稳居全球第一梯队。
临床前数据显示，在人源化小鼠肿瘤模型中，该疗法已实现对肿瘤细胞的有效清除；在非人灵长类动物（猴）模型中，也验证了T细胞的高效转染、CAR的稳定表达及B细胞的精准清除效果，为肿瘤及自身免疫性疾病的治疗开发奠定了坚实基础。
也就是说，云顶新耀的自主研发布局，当下已到全球化的关键节点。基于这一逻辑，选择合适的出海伙伴成为云顶新耀需要考量的重点，而I-Mab有望与之形成互补。
尽管I-Mab是一家biotech，但其战略定位清晰——2024年便提出以美国为利基市场，挖掘美国、欧洲等国家和地区的潜力，并在此基础上充分发挥自身临床研发优势。从Givastomig的临床开发来看，I-Mab的临床设计与执行力均表现突出。
因此，I-Mab在美国的临床开发能力，将成为云顶新耀出海的有力补充，助力自研mRNA、invivoCAR-T管线出海。
更重要的是，双方属于协同发展的逻辑：云顶新耀在亚洲的临床及商业化能力，能与I-Mab形成良好互补。简单来说，I-Mab的潜力管线也可借助云顶新耀的平台进入亚洲市场。
基于此，云顶新耀与I-Mab的合作必然只是开端，未来我们有望见证双方在协同发展中加速释放价值的旅程。
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总结
mRNA的价值尚未得到充分释放。但正如前文所述，Moderna、BioNTech等头部企业已成长为百亿美元级别的行业标杆，这本身就承载着市场对该技术爆发性增长的期待。
而在这条赛道上角逐的企业，在战略布局层面亦展现出独到之处。例如云顶新耀，不仅在mRNA技术领域的投入堪称果断坚决，进展也十分迅速。
在下一代IO疗法的布局中，其“一石三鸟”的战略动作更是值得称道——牵手I-Mab，既直接补强了IO疗法的产品矩阵，还能通过联用探索为未来研发体系提供有力支撑，更是为出海布局带来了强助力。加之此次低价入股账上还有1.6亿美元现金的纳斯达克上市公司I-Mab，不但主动掌控了新的海外市场资本通道，也是一笔潜在收益可观的投资。
而与云顶新耀一起参加此次增发的著名海外大医药投资基金，包括JanusHendersonInvestors、AdageCapitalPartnersLP.WoodlinePartners和ExomeAssetManagement，也是为此次交易背书。
可以预见，随着技术的持续突破与具备战略眼光的企业不断深耕，如BioNTech、云顶新耀这样的新锐mRNA平台企业的发展故事，必将愈发精彩。
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